In Zuid-Boston, in de jaren 70, haalt FBI-agent John Connolly (Joel Edgerton) de Ierse gangster James "Whitey" Bulger (Johnny Depp) over om samen met de FBI een gemeenschappelijke vijand te elimineren: de Italiaanse maffia. Dit drama vertelt het waargebeurde verhaal van deze onwaarschijnlijke samenwerking, die volledig uit de hand liep en waarbij Whitey de kans kreeg om de rechtshandhaving te ontlopen, zijn macht te vergroten, en om een van de meest meedogenloze en machtigste gangsters uit de geschiedenis van Boston te worden.