Het verhaal van VANQUISH speel zich af in de nabije toekomst. Rusland en de Verenigde Staten wedijveren met elkaar om het eigendom van de steeds schaarser wordende energiebronnen op aarde. De VS hebben daarom een ruimtestation ontwikkeld om de energie van de zon te gebruiken. De Russen veroveren dit ruimtestation en gebruiken de opgevangen zonne-energie om een vernietigende slag toe te brengen aan San Francisco en de VS voor eens en voor altijd op hun knieen te dwingen. Als reactie instrueren de Amerikanen hun strijdkrachten om het ruimtestation te heroveren voor de Russen hun pijlen op het volgende doel zetten - New York.