Drie jaar na de gebeurtenissen van Uncharted 3: Drake's Deception heeft Nathan Drake besloten zijn dagen als schattenjager achter zich te laten. Maar al snel klopt het lot op de deur. Sam, de broer van Nate, is in levensgevaar en heeft dringend hulp nodig. Hij biedt Drake een avontuur waartegen hij geen nee kan zeggen. Sam en Drake gaan op zoek naar de verloren schat van kapitein Henry Avery. Ze zoeken naar Libertalia, het piratenparadijs in de bossen van Madagaskar. Uncharted 4: A Thief's End neemt je mee op een reis om de wereld door jungles, verre steden en besneeuwde bergtoppen, op zoek naar het fortuin van Avery.