De trouwplannen van Will Turner en Elizabeth Swann worden afgeblazen als kapitein Jack Sparrow weer verschijnt, gevangen in een nieuw verstikkend web van bovennatuurlijke intriges. Jack is zijn eigen ziel verschuldigd aan de legendarische Davy Jones, kapitein van het spookschip de 'Flying Dutchman' en Heerser van de Diepten van de Oceaan. Tenzij de altijd slimme Jack een manier bedenkt om aan Davy Jones te ontkomen, zal hij in het hiernamaals voor eeuwig gedoemd zijn hem te dienen. Opnieuw worden Will en Elizabeth meegesleept in Jack's rampspoed, en raken ze slaags met zeemonsters, kannibalen, spookpiraten, en een zigeunerkoningin. Zelfs de geheimzinnige vader van Will, 'Bootstrap' Bill, die lang geleden verdween, verschijnt weer ten tonele. Ondertussen zet de sinistere piratenjager Lord Cutler Beckett van de East India Trading Company zijn zinnen op het terugvinden van de fabelachtige 'Dead Man's Chest'. Dit is een kist met het kloppende hart van niemand minder dan Davy Jones. Degene die de kist bezit heeft de macht over Davy Jones, en kan daarmee alle 'Pirates of the Caribbean' voorgoed verslaan!