Fantastic 4: Rise of the Silver Surfer is de opvolger van het eerste deel en volgt gedeeltelijk het verhaal van de gelijknamige film. Gedeeltelijk inderdaad, want de vier superhelden waarmee je kunt spelen - Mr. Fantastic, Invisible Woman, The Thing en Human Torch - volgen ook een aantal aparte sidequest waardoor je dus niet alleen het verhaal van de film voor je kiezen krijgt.Het spel begint allemaal als Invisible Woman en Mr. Fantastic gaan trouwen. Alleen de mysterieuze slechterik Silver Surfer en Dr. Doom duiken op om roet in het eten te gooien waardoor de superhelden er opnieuw uit moeten trekken om het kwaad te bestrijden. Je bekijkt je personages van bovenaf en moet spelomgeving na spelomgeving afwerken om tegenstanders tot pulp te slaan. Spelers kunnen met een druk op de knop wisselen van personage om met hun speciale vaardigheden kennis te maken. In totaal kent Fantastic 4: Rise of the Silver Surfer zes levels waarbij je als superheld lasers moet deactiveren, deuren ontgrendelen om verder te komen en door grotten heen moet om het plot te ontrafelen. Je bezoekt in het spel verschillende locaties, waaronder New York, Shanghai, de 'Skrull Lair', de ruimte en meer.Alle personages hebben basis en sterke aanvallen. Als je deze combineert met elkaar ontstaan er vanzelf combinaties (combo's). Van tijd tot tijd zul je als speler ook speciale aanvallen gebruiken. Zo kan Invisible Woman tijdelijk onzichtbaar worden, kan ze telepatische krachten gebruiken en dat terwijl bijvoorbeeld Mr. Fantastic zichzelf kan uitrekken om bij moeilijke schakelaars te komen. The Thing kan op zijn beurt weer grote objecten optillen en enorme schade aanrichten bij de sterkere tegenstanders. De Human Torch kan weer vuurballen gooien en soms ook vliegen.Tijdens het spelen van de verhaalmodus ontgrendel je verschillende extra's, waaronder bijvoorbeeld extra kostuums, schetsen van de ontwikkelaar, promotiefilmpjes en meer. Dit doe je door verschillende objecten te vinden door de levels heen. Fantastic 4: Rise of the Silver Surfer is overigens ook coöperatief te spelen met maximaal vier spelers. Hierbij neemt iedereen de controle over een superheld.De PlayStation 3-editie van Fantastic 4: Rise of the Silver Surfer maakt gebruik van de SIXAXIS-tiltfuncties. Zo moet je bijvoorbeeld bij bepaalde vliegmissies sturen met de SIXAXIS door de controller te kantelen.