Net als in eerdere Devil May Cry-games moet je het ook in dit vierde deel opnemen tegen hordes demonen, duivels en andere sinistere figuren. Gewapend met een zwaard, verschillende geweren, magische spreuken en een grote bek moet je afrekenen met deze schurken om de mensheid wederom te redden. Het grote verschil met eerdere delen is dat je niet alleen met veteraan Dante, maar ook met nieuwkomer Nero speelt. Net als Dante is Nero bewapend met een zwaard en een vuurwapen, maar heeft daarnaast ook een magische arm, de Devil Bringer, waarmee hij vijanden naar zich toe kan trekken. De harde en snelle gameplay van de Devil May Cry-games draait voor een groot deel om het maken van heftige en uitgebreide aanvalscombinaties. Dit doe je door verschillende slagen met je zwaard af te wisselen met acties met je vuurwapen. Die zogenaamde combo's worden dankzij de Devil Bringer nog langer en afwisselender dan in eerdere Devil May Cry-games