In Bionic Commando keer je terug in de rol van Nathan Spencer. Spencer wordt bedrogen door een commandant bekend als Super Joe. Hij is veroordeelt voor misdaden die hij niet pleegde en zal worden geexecuteerd. Als de dag daar is ontploft er een experimenteel explosief in Ascension City. De daders: een groep terrerosten met de naam Bio-Rain. De stad ligt in puin en Joe heeft geen andere keus dan Spencer een deal aan te bieden. Spencer moet in actie komen!