Resident Evil 6 speelt zich af tien jaar na de eerste biologische aanval die een zombie-uitbraak tot gevolg had.Je speelt als de twee heren Leon S. Kennedy en Chris Redfield, beide bekend van vorige Resident Evil-games, die het in verschillende delen van de wereld opnemen tegen de zombies, die na tien jaar en diverse uitbraken langzamerhand de hele wereld in hun greep krijgen. Kennedy is er getuige van hoe de president van Amerika slachtoffer wordt van een bio-aanslag, terwijl Redfield in China ook ieder moment verrast kan worden door een bio-aanval en een nieuwe zombie-uitbraak.