Okami HD opent met een verhaal over de godin Shiranui, een witte wolf, die de handen ineen slaat met de grote zwaardvechter Nagi om het op te nemen tegen een achtkoppige demon genaamd Orochi die het dorp Kamiki lastigvalt. Shiranui en Nagi slagen er niet in om het beest te verslaan, maar weten het wel op te sluiten. Helaas blijkt de wolvengodin vergiftigd en sterft. Ter ere van de heldhaftigheid van de wolf, bouwen de dorpelingen een heiligdom met een standbeeld van Shiranui binnenin.Honderd jaar later breekt een arrogante afstammeling van Nagi het zegel van Orochi om te bewijzen dat de legende nergens op slaat, maar in plaats daarvan ontsnapt de duistere kracht en valt heel Nippon opnieuw ten prooi aan de vloek van de duisternis.Om het duister te bestrijden, gebruikt Sakuya, de houtelf van Kamiki, haar resterende kracht om de zonnegodin terug te laten keren, waarop het wolvenstandbeeld tot leven wordt gewekt.