Blacksad: Under the Skin neemt de speler mee naar het New York City uit de jaren 50', wanneer Joe Dunn, de eigenaar van een boksclub, dood wordt aangetroffen. Zijn dochter, Sonia Dunn, neemt de gym van haar vader over en worstelt met de financiele ellende die is ontstaan. In de tussentijd verdwijnt 'rising star' Bobby Yale op mysterieuze wijze, net op het moment dat hij zich klaarmaakt voor het belangrijkste gevecht in zijn bokscarriere. De speler kruipt in de huid privedetective John Blacksad, die door Sonia wordt ingehuurd om deze lugubere zaken grondig te onderzoeken. De manier waarop het verhaal verloopt is afhankelijk van de beslissingen die de speler maakt. Deze hebben invloed op de relatie tussen John Blacksad en de andere personages die deel uitmaken van dit avontuur, en tevens op de uitkomst van het onderzoek. Blacksad: Under the Skin wordt gekenmerkt door unieke, dierlijke personages met menselijke eigenschappen en een setting die in ieder opzicht de karakteristieke 50's ademt. De stijlvolle game vertelt een angstaanjagend, donker verhaal dat in lijn ligt met gelijknamige comicbookserie.